Els estudis en epigenètica avancen en la possibilitat de poder subdividir als pacients en grups en un futur
Noves dades de fingolimod reafirmen l’eficàcia i seguretat del fàrmac en el tractament de EM amb recidives a set anys

Los estudios en epigenética avanzan en la posibilidad de poder subdividir a los pacientes en grupos en un futuroNuevos datos de fingolimod reafirman la eficacia y seguridad del fármaco en el tratamiento de EM con recidivas a siete años.

L’últim congrés de l’Acadèmia Americana de Neurologia (AAN), celebrat la passada setmana a Nova Orleans, va tenir un clar protagonista. L’esclerosi múltiple (EM) va copar gran part de les presentacions orals i simposis relacionats, tant amb els avanços en neurogenética i neuroimagen, com amb la quantitat de dades presentades en relació amb l’arsenal de tractaments disponibles, cada vegada més ampli. I dins d’aquest escenari, el primer tractament oral ha tingut un gran pes, amb 35 comunicacions, la majoria sobre la seva utilització en la pràctica clínica.

Fingolimod, comercialitzat per Novartis com Gilenya, segueix oferint nous resultats des de la seva presentació a Espanya al novembre de l’any passat. 35.000 pacients estan en tractament amb aquest fàrmac, un modulador del receptor esfingosina 1-fosfat (S1PR) indicat per a l’abordatge de les formes d’esclerosi múltiple amb recidivas. Així, durant el congrés de la AAN es van presentar les noves dades de l’estudi d’extensió en fase III Freedoms, que mostra que els pacients que van passar de placebo a fingolimod van tenir una reducció del 55 per cent de la taxa anualizada de recidivas durant la fase d’extensió, en comparació de la fase de l’estudi pivotal.

Així mateix, un nombre significativament superior de pacients que recibio tractament continuat amb el fàrmac, en comparació dels quals van anar aleatòriament assignats a l’inici per rebre placebo, van seguir lliures de recidivas (59 per cent enfront de 37 per cent) i sense progressió confirmada de la discapacitat als tres mesos (74 per cent enfront de 66 per cent). Les proves de ressonància magnètica segueixen reflectint una reducció en l’índex d’atròfia cerebral que, en l’estudi central, era d’un 38 per cent en comparació de placebo als dos anys. “Els resultats indiquen una important baixada en el nombre de brots i en la discapacitat, es redueixen les lesions actives i hi ha un efecte positiu sobre el grau d’atròfia, alguna cosa important si es té en compte que la reducció cerebral en pacients amb EM és 2 o 3 vegades superior al de la població normal”, va assenyalar el professor Xavier Montalban, cap del Servei de Neuroinmunología i director del CEM-Cat de l’Hospital Vall d´Hebron, que també va posar sobre la taula els resultats de l’estudi Transform, en fase III, on es compara fingolimod enfront de interferón-beta-1a IM. Un estudi que posa de manifest la superioritat del primer quant a menor nombre de brots, amb progressió de la malaltia no significativa.

“Al cap de set anys els pacients que van ser inclosos en el primer estudio fase II segueixen amb el tractament amb un grau d’activitat de la malaltia molt baix, gairebé inexistent i estan lliures d’activitat inflamatoria. Les dades presentades indiquen que a llarg termini el fàrmac no només és efectiu, sinó també segur”, va matisar el professor Montalban. Una afirmació que va corroborar el doctor Óscar Fernández, cap del Servei de Neurologia i director de la Unitat de Neuroinmunología de l’Hospital Carlos Hi hagi, que va explicar els possibles efectes adversos com la bradicàrdia, que pot produir-se amb la presa del primer comprimit —quan se saturen els receptors linfocitarios— i que obliga al fet que al pacient se li administri el fàrmac a l’hospital i se li monitorice les primeres sis hores. En aquest sentit, noves dades de l’estudi First indiquen que un 1,3 per cent dels pacients van experimentar bradicàrdia <45 bpm i cap pacient va experimentar un ritme cardíac <30 bpm. En referència a la incidència de bloqueig auroventricular de segon grau va ser d’un 1,4 per cent en el monitoratge amb Holter en les sis hores posteriors després de l’administració del medicament.”Aquests són factors a tenir en compte si tractem amb pacients amb cardiopaties o en tractament amb betabloqueantes”, va matisar el doctor Fernández. Així mateix, un altre punt a considerar és la necessitat que els pacients tinguin anticossos de la varicel·la zoster. En cas negatiu, s’ha de recórrer a la vacunació i al mes comprovar si els han generat per començar el tractament.

Quant a la possibilitat d’aparició d’edema de la màcula, es produeix en un de cada 200 pacients i es recomana revisió oftalmológica cada tres mesos. D’altra banda, com la resta dels tractaments disponibles per la EM, està contraindicado en l’embaràs, si bé, el seu mecanisme d’acció reversible —als dos2 mesos el seu efecte ha desaparegut per complet— facilita a la dona la possibilitat de planificar la seva maternitat.

Influència en el SNC

Si bé les evidències de les quals es disposen no són suficients per afirmar-ho amb rotunditat, sembla que fingolimod podria tenir un efecte positiu en el Sistema Nerviós Central (SNC) D’aquesta manera, segons va comentar el professor Montalban, el fàrmac traspassa la barrera macroencefálica i alguns estudis invivo i exvivo indiquen que podria tenir un efecte neuroprotector. “Encara estem en el terreny de l’especulació però sí és cert que tenim dues dades clíniques: la reducció de la progressió de la discapacitat comparada amb placebo i de l’atròfia cerebral Estan aquests efectes del fàrmac relacionats amb la baixada de la inflamació o amb l’efecte neuroprotector sobre el SNC?

Encara no ho sabem”, va postil·lar el neuròleg.

Fingolimod està indicat en l’actualitat al nostre país en aquells pacients en els quals no funcionen correctament els tractaments amb interferones perquè segueix havent-hi activitat de la malaltia. No obstant això, els especialistes van plantejar que en futur és possible que aquesta indicació canviï cap a primera línia de tractament a mesura que es vagi avançant en la investigació. En aquest sentit, l’estudi Earlims espera demostrar la superioritat del tractament amb 0,5 mil·ligrams de fingolimod en pacients naïve en la reducció de la taxa de recidivas anualizada enfront de la mateixa quantitat de fàrmac després de tractament previ amb interferones o acetat de glatirámero, alguna cosa que ja va apuntar un assaig clínic previ.

L’alimentació, a estudi

Es calcula que a Espanya podria haver-hi uns 50.000 pacients amb esclerosi múltiple, encara que no tots estan diagnosticats. L’arsenal terapèutic seguirà augmentant en els propers anys, especialment en el camp dels tractaments orals, la qual cosa unit al coneixement de marcadors permetrà plantejar opcions més adaptades a les necessitats de cada pacient, va puntualitzar el doctor José María Prieto, de la Unitat d’Esclerosi Múltiple del Complex Universitari Hospital Santiago de Compostel·la. S’avança per tant cap al tractament personalitzat o a la carta, alguna cosa que, no obstant això, dificulta el fet que les causes de la malaltia segueixin sent desconegudes. Les últimes investigacions avancen en epigenètica, com es va demostrar durant al congrés de la AAN.

No obstant això, per al doctor Fernández el fet que la malaltia es produeixi en països desenvolupats indica l’important pes dels canvis ambientals, la pol·lució i l’ús d’antibiòtics. “L’alimentació sembla estar molt involucrada. S’ha demostrat en animals que la destrucció de la flora intestinal per administració d’antibiòtics influia en el desenvolupament de EM. Diversos estudis van per tant dirigits a la microbiota intestinal i a la hipòtesi que un fenomen local intestinal pugui produir una alteració dins del SNC”, va plantejar.

Sobre aquest tema la doctora Mar Mendibe, de la Unitat de EM de l’Hospital de Creus, va fer al·lusió als estudis realitzats sobre emigració que indiquen que els pacients que han emigrat d’una zona d’alta freqüència abans dels 15 anys es porten el risc de desenvolupament de la malaltia d’aquest lloc, mentre que aquells que ho han fet després dels 15 anys adquireixen el risc de la zona a la qual arriben. “Es creu que hi ha alguna cosa en la infància que altera el sistema immunològic”, va subratllar.

Un pas més

Durant el congrés de la AAN també es van presentar noves dades de fase IIb per BAF312 (siponomod, desenvolupat per Novartis), el germà petit de fingolimod, que a diferència d’aquest, no és actiu contra tots els receptors S1P, sinó únicament contra subtipos 1 i 5, per la qual cosa el seu mecanisme de acció és més específic. Per al doctor Guillermo Esquerre, director de la Unitat de Gestió Clínica de Neurociencias de l’Hospital Verge Macarena, és significatiu el fet que la vida mitjana del producte és de cinc dies, la qual cosa ho fa reversible i útil en el cas, per exemple, de dones que volen quedar-se embarassades. Quant a efectivitat, les dades disponibles són similars a fingolimod. L’estudi presentat va reflectir que el tractament amb BAF312 comparat amb placebo va reduir les lesions cerebrals observades amb ressonància magnètica en fins a un 80 per cent. Les recidivas van ser poc freqüents i es van reduir amb el tractament. Els esdeveniments adversos més freqüents van ser cefalees, bradicàrdia, marejos i nasofaringitis. “Siponomod està dissenyat per reduir els efectes adversos. Amb l’estudi en fase III, que començarà a la fi d’aquest any, es comprovarà si es podrà retirar el monitoratge hospitalari del primer dia que és necessari fer amb fingolimod”, va asseverar Esquerre.

Espanya està al capdavant en investigació en el camp d’esclerosi múltiple, no obstant això, els investigadors temen que les retallades en pressupostos puguin canviar aquesta situació, segons va manifestar el doctor Fernández. D’altra banda, el doctor Montalban va comentar al seu torn que ja s’estan plantejant moltes dificultats per a la implantació d’innovacions terapèutiques. “El preu dels fàrmacs és un factor decisiu per poder ser utilitzats en la pràctica clínica. És una variable que va a pesar moltíssim més del que hagués de”, va concloure el director del CEM-Cat.

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El último congreso de la Academia Americana de Neurología (AAN), celebrado la pasada semana en Nueva Orleans, tuvo un claro protagonista. La esclerosis múltiple (EM) copó gran parte de las presentaciones orales y simposios relacionados, tanto con los avances en neurogenética y neuroimagen, como con la cantidad de datos presentados en relación con el arsenal de tratamientos disponibles, cada vez más amplio. Y dentro de este escenario, el primer tratamiento oral ha tenido un gran peso, con 35 comunicaciones, la mayoría sobre su utilización en la práctica clínica.

Fingolimod, comercializado por Novartis como Gilenya, sigue ofreciendo nuevos resultados desde su presentación en España en noviembre del año pasado. 35.000 pacientes están en tratamiento con este fármaco, un modulador del receptor esfingosina 1-fosfato (S1PR) indicado para el abordaje de las formas de esclerosis múltiple con recidivas. Así, durante el congreso de la AAN se presentaron los nuevos datos del estudio de extensión en fase III Freedoms, que muestra que los pacientes que pasaron de placebo a fingolimod tuvieron una reducción del 55 por ciento de la tasa anualizada de recidivas durante la fase de extensión, en comparación con la fase del estudio pivotal.

Asimismo, un número significativamente superior de pacientes que recibio tratamiento continuado con el fármaco, en comparación con los que fueron aleatoriamente asignados al inicio para recibir placebo, siguieron libres de recidivas (59 por ciento frente a 37 por ciento) y sin progresión confirmada de la discapacidad a los tres meses (74 por ciento frente a 66 por ciento). Las pruebas de resonancia magnética siguen reflejando una reducción en el índice de atrofia cerebral que, en el estudio central, era de un 38 por ciento en comparación con placebo a los dos años. “Los resultados indican una importante bajada en el número de brotes y en la discapacidad, se reducen las lesiones activas y hay un efecto positivo sobre el grado de atrofia, algo importante si se tiene en cuenta que la reducción cerebral en pacientes con EM es 2 ó 3 veces superior al de la población normal”, señaló el profesor Xavier Montalban, jefe del Servicio de Neuroinmunología y director del CEM-Cat del Hospital Vall d´Hebron, que también puso sobre la mesa los resultados del estudio Transform, en fase III, donde se compara fingolimod frente a interferón-beta-1a IM. Un estudio que pone de manifiesto la superioridad del primero en cuanto a menor número de brotes, con progresión de la enfermedad no significativa.

“Al cabo de siete años los pacientes que fueron incluidos en el primer estudio fase II siguen con el tratamiento con un grado de actividad de la enfermedad muy bajo, casi inexistente y están libres de actividad inflamatoria. Los datos presentados indican que a largo plazo el fármaco no sólo es efectivo, sino también seguro”, matizó el profesor Montalban. Una afirmación que corroboró el doctor Óscar Fernández, jefe del Servicio de Neurología y director de la Unidad de Neuroinmunología del Hospital Carlos Haya, que explicó los posibles efectos adversos como la bradicardia, que puede producirse con la toma del primer comprimido —cuando se saturan los receptores linfocitarios— y que obliga a que al paciente se le administre el fármaco en el hospital y se le monitorice las primeras seis horas. En este sentido, nuevos datos del estudio First indican que un 1,3 por ciento de los pacientes experimentaron bradicardia <45 bpm y ningún paciente experimentó un ritmo cardíaco <30 bpm. En referencia a la incidencia de bloqueo auroventricular de segundo grado fue de un 1,4 por ciento en la monitorización con Holter en las seis horas posteriores tras la administración del medicamento.”Estos son factores a tener en cuenta si tratamos con pacientes con cardiopatías o en tratamiento con betabloqueantes”, matizó el doctor Fernández. Asimismo, otro punto a considerar es la necesidad de que los pacientes tengan anticuerpos de la varicela zoster. En caso negativo, se debe recurrir a la vacunación y al mes comprobar si los han generado para comenzar el tratamiento.

En cuanto a la posibilidad de aparición de edema de la mácula, se produce en uno de cada 200 pacientes y se recomienda revisión oftalmológica cada tres meses. Por otro lado, como el resto de los tratamientos disponibles para la EM, está contraindicado en el embarazo, si bien, su mecanismo de acción reversible —a los dos2 meses su efecto ha desaparecido por completo— facilita a la mujer la posibilidad de planificar su maternidad.

Influencia en el SNC

Si bien las evidencias de las que se disponen no son suficientes para afirmarlo con rotundidad, parece que fingolimod podría tener un efecto positivo en el Sistema Nervioso Central (SNC) De este modo, según comentó el profesor Montalban, el fármaco traspasa la barrera macroencefálica y algunos estudios invivo y exvivo indican que podría tener un efecto neuroprotector. “Aún estamos en el terreno de la especulación pero sí es cierto que tenemos dos datos clínicos: la reducción de la progresión de la discapacidad comparada con placebo y de la atrofia cerebral ¿Están estos efectos del fármaco relacionados con la bajada de la inflamación o con el efecto neuroprotector sobre el SNC?

Aún no lo sabemos”, apostilló el neurólogo.

Fingolimod está indicado en la actualidad en nuestro país en aquellos pacientes en los que no funcionan correctamente los tratamientos con interferones porque sigue habiendo actividad de la enfermedad. Sin embargo, los especialistas plantearon que en futuro es posible que esta indicación cambie hacia primera línea de tratamiento a medida que se vaya avanzando en la investigación. En este sentido, el estudio Earlims espera demostrar la superioridad del tratamiento con 0,5 miligramos de fingolimod en pacientes naïve en la reducción de la tasa de recidivas anualizada frente a la misma cantidad de fármaco después de tratamiento previo con interferones o acetato de glatirámero, algo que ya apuntó un ensayo clínico previo.

 

La alimentación, a estudio

Se calcula que en España podría haber unos 50.000 pacientes con esclerosis múltiple, aunque no todos están diagnosticados. El arsenal terapéutico seguirá aumentando en los próximos años, especialmente en el campo de los tratamientos orales, lo que unido al conocimiento de marcadores permitirá plantear opciones más adaptadas a las necesidades de cada paciente, puntualizó el doctor José María Prieto, de la Unidad de Esclerosis Múltiple del Complejo Universitario Hospital Santiago de Compostela. Se avanza por tanto hacia el tratamiento personalizado o a la carta, algo que, sin embargo, dificulta el hecho de que las causas de la enfermedad sigan siendo desconocidas. Las últimas investigaciones avanzan en epigenética, como se demostró durante en el congreso de la AAN.

No obstante, para el doctor Fernández el hecho de que la enfermedad se produzca en países desarrollados indica el importante peso de los cambios ambientales, la polución y el uso de antibióticos. “La alimentación parece estar muy involucrada. Se ha demostrado en animales que la destrucción de la flora intestinal por administración de antibióticos influia en el desarrollo de EM. Varios estudios van por tanto dirigidos a la microbiota intestinal y a la hipótesis de que un fenómeno local intestinal pueda producir una alteración dentro del SNC”, planteó.

Al respecto la doctora Mar Mendibe, de la Unidad de EM del Hospital de Cruces, hizo alusión a los estudios realizados sobre emigración que indican que los pacientes que han emigrado de una zona de alta frecuencia antes de los 15 años se llevan el riesgo de desarrollo de la enfermedad de ese lugar, mientras que aquellos que lo han hecho después de los 15 años adquieren el riesgo de la zona a la que llegan. “Se cree que hay algo en la infancia que altera el sistema inmunológico”, subrayó.

 

Un paso más

Durante el congreso de la AAN también se presentaron nuevos datos de fase IIb para BAF312 (siponomod, desarrollado por Novartis), el hermano pequeño de fingolimod, que a diferencia de éste, no es activo contra todos los receptores S1P, sino únicamente contra subtipos 1 y 5, por lo que su mecanismo de acción es más específico. Para el doctor Guillermo Izquierdo, director de la Unidad de Gestión Clínica de Neurociencias del Hospital Virgen Macarena, es significativo el hecho de que la vida media del producto es de cinco días, lo que lo hace reversible y útil en el caso, por ejemplo, de mujeres que quieren quedarse embarazadas. En cuanto a efectividad, los datos disponibles son similares a fingolimod. El estudio presentado reflejó que el tratamiento con BAF312 comparado con placebo redujo las lesiones cerebrales observadas con resonancia magnética en hasta un 80 por ciento. Las recidivas fueron poco frecuentes y se redujeron con el tratamiento. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron cefaleas, bradicardia, mareos y nasofaringitis. “Siponomod está diseñado para reducir los efectos adversos. Con el estudio en fase III, que comenzará a finales de este año, se comprobará si se podrá retirar la monitorización hospitalaria del primer día que es necesario hacer con fingolimod”, aseveró Izquierdo.

 España está a la cabeza en investigación en el campo de esclerosis múltiple, sin embargo, los investigadores temen que los recortes en presupuestos puedan cambiar esta situación, según manifestó el doctor Fernández. Por otro lado, el doctor Montalban comentó a su vez que ya se están planteando muchas dificultades para la implantación de innovaciones terapéuticas. “El precio de los fármacos es un factor decisivo para poder ser utilizados en la práctica clínica. Es una variable que va a pesar muchísimo más de lo que debiera”, concluyó el director del CEM-Cat.

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