La mida de la xarxa de cèl·lules nervioses que resideixen a l’intestí dels vertebrats s’ha guanyat aquest sobrenom en els últims anys i ara, a jutjar per la investigació dirigida per Henrique Veiga-Fernandes, de l’Institut de Medicina Molecular, a Lisboa, sembla que en realitat és un nom merescut.
“El nostre estudi revela que el sistema nerviós actua com els ‘ulls i oïdes’ del sistema immune”, diu Veiga-Fernandes, que es trasllada a treballar al Centre Champalimaud per el Desconegut, també a Lisboa. “Les cèl·lules nervioses reben alertes de l’intestí i després donen instruccions específiques al sistema immunològic per reparar el dany”, afegeix aquest investigador, el treball es detalla en un article que es publica aquest dimecres a la revista ‘Nature’.

Ja se sap que hi ha una relació, un diàleg, entre les neurones en l’intestí i el sistema immunològic. En particular, un estudi publicat molt recentment per un equip de la Universitat Rockefeller (Estats Units) va mostrar que certes neurones poden induir un tipus de cèl·lules immunes (macròfags) perquè produeixin substàncies que protegeixen l’intestí. Però l’equip Veiga-Fernandes ha anat més lluny: “No només vam descobrir el fenomen, sinó que també descrivim els mecanismes moleculars que juguen un paper”.

Tot va començar quan ell i els seus col·legues van identificar la presència d’una proteïna receptora, anomenada Ret, en la superfície d’un tipus de cèl·lules immunes anomenades limfòcits innats (els limfòcits són les cèl·lules blanques de la sang), que es troben entre els més importants reguladors de la inflamació i la infecció en les membranes mucoses. De fet, Ret actua com un interruptor que pot encendre o apagar pels senyals que rep.

Els científics també sabien que la mateixa proteïna Ret està present en la superfície de les cèl·lules nervioses a l’intestí, on regula la funció d’aquestes cèl·lules recollint, com si es tractés d’una antena, els senyals químics (anomenats factors neurotròfics) que vénen des fora de les cèl·lules. “Tot d’una, estàvem veient un tipus de limfòcits desfilant com les neurones”, diu Veiga-Fernandes.

LA FALTA D’UNA PROTEÏNA EMPOBREIX EL EPITELI INTESTINAL

Per tractar de dilucidar aquest enigma, l’equip va començar amb la localització dels limfòcits innats que expressaven el receptor Ret a l’intestí de ratolins de laboratori, que havien estat modificats genèticament perquè les seves cèl·lules brillessin en verd quan portaven Ret a la superfície. I descobrir que, immediatament sota la mucosa intestinal, hi ha, de fet, milers de cúmuls cel·lulars, que contenen cadascun de 100 a 200 limfòcits innats que expressen Ret.

El següent pas va consistir a determinar quina podria ser la funció de la proteïna en els limfòcits. “A continuació, mostrem que la proteïna Ret controla la producció, pels limfòcits innats en l’intestí, de la interleucina-22 (IL-22), una molècula que és extraordinàriament important per a la reparació de l’epiteli intestinal [o la paret]” , relata Veiga-Fernandes. De fet, es va confirmar que els ratolins transgènics que no expressen Ret en les seves limfòcits innats tenien un epiteli intestinal alterat que era menys capaç de regenerar-se i expressar els gens que promouen la reparació.

Aquests resultats van portar a una altra idea: provar que aquests animals, donat el seu epiteli alterat, eren propensos a diverses patologies inflamatòries i infeccions de l’intestí. “Vam posar a prova aquesta idea en ratolins infectats amb el bacteri intestinal o en els quals havíem induït una inflamació intestinal crònica –explica Veiga-Fernandes–. I el que vam veure va ser que els animals que no expressaven Ret van ser altament susceptibles a les dues coses i van morir molt ràpid “. D’altra banda, els ratolins transgènics en què l’expressió de Ret havia estat impulsada a nivells més alts del normal desmostraron ser “totalment resistents” a aquestes patologies.

El següent pas va ser trobar la manera en què Ret s’activa en els limfòcits innat, és a dir, identificar les cèl·lules que envien els senyals neuroregulatorias necessàries per a les proteïnes Ret en els limfòcits innats, induint així aquestes cèl·lules immunes perquè produeixin la molècula clau de la reparació intestinal IL-22. Per respondre a aquesta pregunta, l’equip va utilitzar microscòpia d’alta resolució amb la qual buscar cèl·lules en les proximitats dels limfòcits innats que podrien ser responsables d’encendre l’interruptor de Ret.

S’IDENTIFIQUEN UNA TROICA  MULTICEL·LULAR

“Després vam descobrir que tot el conjunt de limfòcits innats era a prop de les cèl·lules glials, un tipus de cèl·lula del sistema nerviós -apunta Veiga-Fernandes–. De fet, aquestes són les cèl·lules que produeixen els factors neurotròfics que activen la proteïna Ret en els limfòcits innats “. Les cèl·lules glials no són neurones sinó que són un component crucial del sistema nerviós.

“En realitat, el que permet que les cèl·lules glials fabriquin aquests activadors Ret és el fet que són capaços de detectar senyals de presència de bacteris i de dany en el teixit intestinal”, detalla Veiga-Fernandes. “Aquests senyals són produïdes per bacteris o substàncies anomenades ‘alarmins’, que són senyals emesos per qualsevol cèl·lula quan està en problemes”.

“En resum, hem identificat una ‘troica’ multicel·lular [limfòcits innats, cèl·lules glials i cèl·lules epitelials intestinals], orquestrada per factors neurotròfics, que protegeix l’intestí”, subratlla Veiga-Fernandes. “I vam trobar que els canvis cel·lulars i moleculars en aquest eix condueixen a la malaltia inflamatòria intestinal ia la incapacitat d’eliminar les infeccions intestinals”, afegeix.

Una aplicació futura d’aquests resultats pot ser el desenvolupament de noves estratègies preventives i terapèutiques contra les inflamacions intestinals cròniques –com la malaltia de Crohn i la colitis ulcerosa– i fins i tot contra el càncer intestinal, segons Veiga-Fernandes. L’equip està estudiant la manera d’activar els limfòcits innats directament, sense l’ajuda de les cèl·lules glials.

El tamaño de la red de células nerviosas que residen en el intestino de los vertebrados se ha ganado ese apodo en los últimos años y ahora, a juzgar por la investigación dirigida por Henrique Veiga-Fernandes, del Instituto de Medicina Molecular, en Lisboa, parece que en realidad es un nombre merecido.
“Nuestro estudio revela que el sistema nervioso actúa como los ‘ojos y oídos’ del sistema inmune”, dice Veiga-Fernandes, que se traslada a trabajar al Centro Champalimaud para lo Desconocido, también en Lisboa. “Las células nerviosas reciben alertas del intestino y luego dan instrucciones específicas al sistema inmunológico para reparar el daño”, añade este investigador, cuyo trabajo se detalla en un artículo que se publica este miércoles en la revista ‘Nature’.

Ya se sabe que hay una relación, un diálogo, entre las neuronas en el intestino y el sistema inmunológico. En particular, un estudio publicado muy recientemente por un equipo de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos) mostró que ciertas neuronas pueden inducir un tipo de células inmunes (macrófagos) para que produzcan sustancias que protegen el intestino. Pero el equipo Veiga-Fernandes ha ido más lejos: “No sólo descubrimos el fenómeno, sino que también describimos los mecanismos moleculares que juegan un papel”.

Todo comenzó cuando él y sus colegas identificaron la presencia de una proteína receptora, llamada Ret, en la superficie de un tipo de células inmunes llamadas linfocitos innatos (los linfocitos son las células blancas de la sangre), que se encuentran entre los más importantes reguladores de la inflamación y la infección en las membranas mucosas. De hecho, Ret actúa como un interruptor que puede encenderse o apagarse por las señales que recibe.

Los científicos también sabían que la misma proteína Ret está presente en la superficie de las células nerviosas en el intestino, donde regula la función de estas células recogiendo, como si se tratara de una antena, las señales químicas (llamados factores neurotróficos) que vienen desde fuera de las células. “De repente, estábamos viendo un tipo de linfocitos desfilando como las neuronas”, dice Veiga-Fernandes.

LA FALTA DE UNA PROTEÍNA EMPOBRECE EL EPITELIO INTESTINAL

Para tratar de dilucidar este enigma, el equipo comenzó con la localización de los linfocitos innatos que expresaban el receptor Ret en el intestino de ratones de laboratorio, que habían sido modificados genéticamente para que sus células brillaran en verde cuando llevaban Ret en su superficie. Y descubrieron que, inmediatamente debajo de la mucosa intestinal, hay, de hecho, miles de cúmulos celulares, que contienen cada uno de 100 a 200 linfocitos innatos que expresan Ret.

El siguiente paso consistió en determinar cuál podría ser la función de la proteína en los linfocitos. “A continuación, mostramos que la proteína Ret controla la producción, por los linfocitos innatos en el intestino, de la interleucina-22 (IL-22), una molécula que es extraordinariamente importante para la reparación del epitelio intestinal [o la pared]”, relata Veiga-Fernandes. De hecho, se confirmó que los ratones transgénicos que no expresan Ret en sus linfocitos innatos tenían un epitelio intestinal alterado que era menos capaz de regenerarse y expresar los genes que promueven la reparación.

Estos resultados llevaron a otra idea: probar que dichos animales, dado su epitelio alterado, eran propensos a diversas patologías inflamatorias e infecciones del intestino. “Pusimos a prueba esta idea en ratones infectados con la bacteria intestinal o en los que habíamos inducido una inflamación intestinal crónica –cuenta Veiga-Fernandes–. Y lo que vimos fue que los animales que no expresaban Ret fueron altamente susceptibles a ambas cosas y murieron muy rápido”. Por otro lado, los ratones transgénicos en los que la expresión de Ret había sido impulsada a niveles más altos de lo normal desmostraron ser “totalmente resistentes” a estas patologías.

El siguiente paso fue encontrar la manera en que Ret se activa en los linfocitos innato, es decir, identificar las células que envían las señales neuroregulatorias necesarias para las proteínas Ret en los linfocitos innatos, induciendo así estas células inmunes para que produzcan la molécula clave de la reparación intestinal IL-22. Para responder a esta pregunta, el equipo utilizó microscopía de alta resolución con la que buscar células en las proximidades de los linfocitos innatos que podrían ser responsables de encender el interruptor de Ret.

IDENTIFICAN UNA ‘TROIKA’ MULTICELULAR

“Luego descubrimos que todo el conjunto de linfocitos innatos estaba cerca de las células gliales, un tipo de célula del sistema nervioso –apunta Veiga-Fernandes–. De hecho, éstas son las células que producen los factores neurotróficos que activan la proteína Ret en los linfocitos innatos”. Las células gliales no son neuronas sino que son un componente crucial del sistema nervioso.

“En realidad, lo que permite que las células gliales fabriquen estos activadores Ret es el hecho de que son capaces de detectar señales de presencia de bacterias y de daño en el tejido intestinal”, detalla Veiga-Fernandes. “Estas señales son producidas por bacterias o sustancias llamadas ‘alarmins’, que son señales emitidas por cualquier célula cuando está en problemas”.

“En resumen, hemos identificado una ‘troika’ multicelular [linfocitos innatos, células gliales y células epiteliales intestinales], orquestada por factores neurotróficos, que protege el intestino”, subraya Veiga-Fernandes. “Y encontramos que los cambios celulares y moleculares en este eje conducen a la enfermedad inflamatoria intestinal y a la incapacidad de eliminar las infecciones intestinales”, agrega.

Una aplicación futura de estos resultados puede ser el desarrollo de nuevas estrategias preventivas y terapéuticas contra las inflamaciones intestinales crónicas –como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa– e incluso contra el cáncer intestinal, según Veiga-Fernandes. El equipo está estudiando la manera de activar los linfocitos innatos directamente, sin la ayuda de las células gliales.

 

INFORMACIÓ ORIGINAL EXTRETA DE:
http://noticias.lainformacion.com/salud/investigacion-medica/celulas-nerviosas-intestino-sistema-inmune_0_935006596.html

TRADUÏT AUTOMÁTICAMENT PER:
GOOGLE CHROME

 

INFORMACIÓN ORIGINAL EXTRAIDA DE:
http://noticias.lainformacion.com/salud/investigacion-medica/celulas-nerviosas-intestino-sistema-inmune_0_935006596.html