Una nova classe de drogues que acaben els assajos clínics abans de la artritis reumatoide ha de ser examinat com un tractament per a l’esclerosi múltiple, d’acord amb els autors de la Universitat d’Alabama a Birmingham estudio publicat avui en Proceedings of the National Academy of Sciences.  Una nueva clase de drogas que terminan los ensayos clínicos antes de la artritis reumatoide debe ser examinado como un tratamiento para la esclerosis múltiple, de acuerdo con los autores de la Universidad de Alabama en Birmingham estudio publicado hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences.

L’estudi de la UAB es va centrar en una proteïna anomenada “supresor de citocines de senyalització 3,” es troba en nivells baixos entre els pacients amb esclerosi múltiple en remmisión. Amb menys SOCS3 per frenar-la, els creixents nivells de la proteïna STAT3 causen que les cèl·lules immunes per llançar els productes químics que lleven la mielina recobriment de les cèl·lules nervioses del cervell, la qual cosa els fa menys capaços de transmetre missatges i les causes dels símptomes de entumecimiento a la paràlisi.

En un model de ratolí transgènic amb una baixa SOCS3 i STAT3 alta, una condició coneguda com la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), l’equivalent del ratolí de l’esclerosi múltiple, es va desenvolupar ràpidament. No obstant això, l’equip d’investigació va informar que va restaurar SOC3 de senyalització redueix els nivells de STAT3 i reverteix la malaltia.
Els resultats són oportuns perquè STAT (transductors de senyal i activadores de transcripció) són part de la via JAK-STAT blanc d’una nova classe d’inhibidors de JAK, el primer dels quals s’espera que finalitzin els assajos clínics per al tractament de la artritis reumatoide i busquin l’aprovació regulatòria i aquest any. Aquests fàrmacs han de ser considerats per al tractament de l’esclerosi múltiple, diuen els autors, que ja s’estan duent a terme estudis preclínicos.

“Nosaltres ja estem treballant per veure si els inhibidors de JAK-STAT revertir la EM com a malaltia en els ratolins”, va dir Qin Hongwei, Ph.D., professor associat de la UAB Departament de la cèl·lula, de desenvolupament i Biologia Integrativa, i primer autor de l’estudi . “El nostre desig és contribuir al disseny d’una nova classe de medicaments contra malalties autoinmunes i altres malalties, ja que la inflamació és una característica de molts tipus de càncer, el Parkinson i la malaltia d’Alzheimer, així com l’esclerosi múltiple.”
STAT3 de senyalització que es coneix per activar la microglía i els monòcits, les cèl·lules immunitàries del cervell i carronyers dels macròfags de recollida i tractament de teixit danyat o els bacteris invasores. Poden promoure ja sigui lesió o reparació en el sistema nerviós central, en funció dels senyals que reben.

Les malalties autoinmunes com la artritis reumatoide i la EM es desenvolupen quan les cèl·lules immunes, que han evolucionat per atacar a invasors com a bacteris, equivocadament es diritgenr a les cèl·lules del propi cos. Estudis anteriors mostren que les ferides es veuen en les cèl·lules nervioses de pacients amb EM s’agreugen quan aquestes defenses immunes surten malament i augmenta el nombre de macròfags activats.
STAT3 també desencadena una altra sèrie de cèl·lules del sistema immune – les cèl·lules T auxiliars – per diferenciar-se en les seves versions inflamatorias, que millor s’infiltren en el cervell des del torrent sanguini. Aquestes cèl·lules T activades produeixen substàncies químiques que envien els macròfags per la via cap a l’activació inflamatoria, completant un cercle viciós.

Per a la confirmació addicional, els investigadors van donar als ratolins que mancaven del gen SOCS3 el tipus de anti-inflamatorios macròfags que SOCS3 hauria indicat per crear. Els ratolins va generar un menor nombre de inmuno-activació dels macròfags, els baixos nivells de STAT3 i menor nombre de cèl·lules T helper trompetes d’una resposta immune a gran escala. El resultat va ser menys severa i més lent EAE avançant.

“Els nostres resultats sostenen que la via JAK-STAT juga un paper central en el dany inflamatorio causat a les cèl·lules nervioses en la EM, que és interessant sobretot perquè els nous medicaments que contraresten aquesta via ja han demostrat la seva seguretat en humans”, va dir Etty (Tika) Benveniste , Ph.D., director del Departament de cel·lular, biologia del desenvolupament i d’integració i autor principal de l’estudi. “Més enllà dels inhibidors de JAK-STAT, la nostra nova comprensió pot ajudar en el disseny d’altres classes de fàrmacs que inhibeixen directament ESTADÍSTIQUES o reemplaçar falta SOCS3 “.

L’emoció envolta la via JAK-STAT, perquè sense ella prop de 60 citoquinas no pot passar en els missatges que regulen el sistema immunològic. Quan una citoquina de senyalització de proteïnes en els molls del seu receptor en la superfície d’una cèl·lula immune – com un vaixell entra en el port – la forma del receptor dels canvis per activar Janus Kinasa (JAK) dins de la cèl·lula, la qual cosa ajuda a activar ESTADÍSTIQUES. ESTADÍSTIQUES després viatjar al nucli de la cèl·lula, enllaç a ADN i activar els gens que amplifiquen la resposta immune. L’evidència suggereix que els nous fàrmacs que actuen sobre JAK – ja través d’ells Estadístiques – revertir aquesta resposta de manera més àmplia i amb cura que els fàrmacs dirigits a les citoquinas individuals, amb menys efectes secundaris i menys probabilitats de suprimir la resposta immune massa.

“Algunes investigacions sostenen que la inhibició-STAT pot ser millor que JAK-inhibició en la biologia del càncer, perquè les vies que no són JAKs activar la transcripció STAT-factors”, va dir Benveniste. “Si diverses vies activar les estadístiques, per què no inhibeixen directament a cobrir totes les bases ? Desmuntables Gene-estudis ja han demostrat que els tumors s’encongeixen en els ratolins sense el gen STAT3. ”
També fent importants contribucions a l’estudi en el laboratori de Benveniste estaven Yudong Liu, Muldowney Michelle, Thomas Fox III,

Parc Keun, Ph.D., Stephanie Reynolds, Andrew Holdbrooks i Lora Yanagisawa, Ph.D.

Patrizia De Sarno, Ph.D., professor assistent en el Departament de P0siquiatría i Neurobiología del Comportament; Chander Raman, Ph.D., professor en el Departament de Medicina, Laura Harrington, Ph.D., professor assistent en el Departament de la cèl·lula , Desenvolupament i Biologia Integrativa, estudiant i graduat de Wen-yeh van contribuir a l’esforç.

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El estudio de la UAB se centró en una proteína llamada “supresor de citocinas de señalización 3,” se encuentra en niveles bajos entre los pacientes con esclerosis múltiple en remmisión. Con menos SOCS3 para frenarla, los crecientes niveles de la proteína STAT3 causan que las células inmunes para lanzar los productos químicos que quitan la mielina recubrimiento de las células nerviosas del cerebro, lo que los hace menos capaces de transmitir mensajes y las causas de los síntomas de entumecimiento a la parálisis.

n un modelo de ratón transgénico con una baja SOCS3 y STAT3 alta, una condición conocida como la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), el equivalente del ratón de la esclerosis múltiple, se desarrolló rápidamente. Sin embargo, el equipo de investigación informó que restauró SOC3 de señalización reduce los niveles de STAT3 y revierte la enfermedad.

Los resultados son oportunos porque STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) son parte de la vía JAK-STAT blanco de una nueva clase de inhibidores de JAK, el primero de los cuales se espera que finalicen los ensayos clínicos para el tratamiento de la artritis reumatoide y busquen la aprobación regulatoria e este año. Estos fármacos deben ser considerados para el tratamiento de la esclerosis múltiple, dicen los autores, que ya se están llevando a cabo estudios preclínicos.

“Nosotros ya estamos trabajando para ver si los inhibidores de JAK-STAT revertir la EM como enfermedad en los ratones”, dijo Qin Hongwei, Ph.D., profesor asociado de la UAB Departamento de la célula, de desarrollo y Biología Integrativa, y primer autor del estudio . “Nuestro deseo es contribuir al diseño de una nueva clase de medicamentos contra enfermedades autoinmunes y otras enfermedades, ya que la inflamación es una característica de muchos tipos de cáncer, el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, así como la esclerosis múltiple.”

STAT3 de señalización que se conoce para activar la microglía y los monocitos, las células inmunitarias del cerebro y carroñeros de los macrófagos de recogida y tratamiento de tejido dañado o las bacterias invasoras. Pueden promover ya sea lesión o reparación en el sistema nervioso central, en función de las señales que reciben.

Las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la EM se desarrollan cuando las células inmunes, que han evolucionado para atacar a invasores como bacterias, equivocadamente  se diritgenr a las células del propio cuerpo. Estudios anteriores muestran que las heridas se ven en las células nerviosas de pacientes con EM se agravan cuando estas defensas inmunes salen mal y aumenta el número de macrófagos activados.

STAT3 también desencadena otra serie de células del sistema inmune – las células T auxiliares – para diferenciarse en sus versiones inflamatorias, que mejor se infiltran en el cerebro desde el torrente sanguíneo. Estas células T activadas producen sustancias químicas que envían los macrófagos por la vía hacia la activación inflamatoria, completando un círculo vicioso.

Para la confirmación adicional, los investigadores dieron a los ratones que carecían del gen SOCS3 el tipo de anti-inflamatorios macrófagos que SOCS3 habría indicado para crear. Los ratones generó un menor número de inmuno-activación de los macrófagos, los bajos niveles de STAT3 y menor número de células T helper trompetas de una respuesta inmune a gran escala. El resultado fue menos severa y más lento EAE avanzando.

“Nuestros resultados sostienen que la vía JAK-STAT juega un papel central en el daño inflamatorio causado a las células nerviosas en la EM, que es interesante sobre todo porque los nuevos medicamentos que contrarrestan esta vía ya han demostrado su seguridad en humanos”, dijo Etty (Tika) Benveniste , Ph.D., director del Departamento de celular, biología del desarrollo y de integración y autor principal del estudio. “Más allá de los inhibidores de JAK-STAT, nuestra nueva comprensión puede ayudar en el diseño de otras clases de fármacos que inhiben directamente ESTADÍSTICAS o reemplazar falta SOCS3 “.

La emoción rodea la vía JAK-STAT, porque sin ella cerca de 60 citoquinas no puede pasar en los mensajes que regulan el sistema inmunológico. Cuando una citoquina de señalización de proteínas en los muelles de su receptor en la superficie de una célula inmune – como un barco entra en el puerto – la forma del receptor de los cambios para activar Janus Kinasa (JAK) dentro de la célula, lo que ayuda a activar ESTADÍSTICAS. ESTADÍSTICAS luego viajar al núcleo de la célula, enlace a ADN y activar los genes que amplifican la respuesta inmune. La evidencia sugiere que los nuevos fármacos que actúan sobre JAK – ya través de ellos Estadísticas – revertir esta respuesta de manera más amplia y con cuidado que los fármacos dirigidos a las citoquinas individuales, con menos efectos secundarios y menos probabilidades de suprimir la respuesta inmune demasiado.

“Algunas investigaciones sostienen que la inhibición-STAT puede ser mejor que JAK-inhibición en la biología del cáncer, porque las vías que no sean JAKs activar la transcripción STAT-factores”, dijo Benveniste. “Si varias vías activar las estadísticas, ¿por qué no inhiben directamente a cubrir todas las bases ? Desmontables Gene-estudios ya han demostrado que los tumores se encogen en los ratones sin el gen STAT3. “

También haciendo importantes contribuciones al estudio en el laboratorio de Benveniste estaban Yudong Liu, Muldowney Michelle, Thomas Fox III, Parque Keun, Ph.D., Stephanie Reynolds, Andrew Holdbrooks y Lora Yanagisawa, Ph.D.

Patrizia De Sarno, Ph.D., profesor asistente en el Departamento de Psiquiatría y Neurobiología del Comportamiento; Chander Raman, Ph.D., profesor en el Departamento de Medicina, Laura Harrington, Ph.D., profesor asistente en el Departamento de la célula , Desarrollo y Biología Integrativa, estudiante y graduado de Wen-yeh contribuyeron al esfuerzo.

Fuente: UAB Noticias © Universidad de Alabama en Birmingham 2012 (13/03/12)

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